Bioquímica de la esquizofrenia. Hipótesis dopaminérgica.

BIOQUÍMICA
HIPÓTESIS DOPAMINÉRGICA
Es a partir de la década de 1950, en la que se introduce el primer fármaco con efecto antipsicótico, la clorpromazi­na, cuando se produce una auténtica revolución en el trata­miento de los pacientes con esquizofrenia. Se observa una clara inflexión de la curva que representa el número de in­gresos psiquiátricos y un notable cambio de  actitudes en lo que se refiere al tratamiento de dichos enfermos. No obs­tante, no es hasta finales de la década de 1960 en que a par­tir de un primer trabajo de Carlsson y Lindquist (1963) se postula la participación de la dopamina en la génesis de la esquizofrenia. La hipótesis adquiere mayor relevancia al comprobarse que

• los efectos clínicos de los neurolépticos son dosis-dependientes de la acción bloqueante de la trans­misión dopaminérgica..
• Las evidencias al respecto se acumu­lan con un empeoramiento de la sintomatología psicótica al administrar agonistas dopaminérgicos, como anfetaminas o sus precursores como L-dopa.
• Otro dato a favor de la hi­pótesis dopaminérgica es el aumento de uno de sus meta­bolitos, el ácido homovanílico, en la orina de los enfermos tratados con neurolépticos.

Todo ello apunta hacia un au­mento de la actividad en la sinapsis dopaminérgica. La consistencia de los hallazgos a favor de esta actividad hiper­dopaminérgica es contestada por otros autores, y nuevas evidencias cuestionan de forma global dicha teoría. Bowers (1974) halla en estudios post motem incremento numé­rico de los receptores de la dopamina, en un subgrupo de enfermos, que apoyaría un incremento de la sensibilidad del receptor postsináptico y no un mayor aporte de dopa­mina al espacio intersináptico. La contundencia de todos estos datos excluyó durante mucho tiempo cualquier otra forma de abordaje químico.
Bajo el supuesto efecto beneficioso que aporta el bloqueo dopaminérgico se insiste en la búsqueda de nuevos fármacos, hallándose un grupo de ellos, de diferente estructura quími­ca, que presentan especial afinidad con el receptor D2. A par­tir de este hallazgo y gracias a la biología molecular han identificado otros tipos y subtipos de receptores de dopami­na, que constituyen tan sólo una parte de los que empírica­mente se intuyen más numerosos. La técnica dela PETha permitido el estudio in vivo de la afinidad, especificidad y lo­calización principal de los diferentes receptores respecto a di­versos antipsicóticos. También a través de ligandos específicos se determina el nivel de ocupación, en especial sobre D1 y D2,

• hallándose que los valores superiores al 70% en D2 se aso­cian con efectos secundarios ele tipo extrapiramidal, mien­tras que valores inferiores al 50% no poseían efecto antipsicó­tico. Por tanto, con niveles de ocupación entre el 70 y el 50% se obtendría una buena respuesta terapéutica sin efectos inde­seables.
• Por lo que concierne al receptor D1 sólo muestra afinidad para alguna benzamida y la clozapina. Todos estos datos cuestionan que el efecto antipsicótico de los neurolépti­cos esté tan sólo ligado al bloqueo del receptor D2, como se había postulado.